VIII. szemeszter, 2. előadás – 2006. február 27.

VARGA JÁNOS

A MADÁRINFLUENZA: JÁRVÁNY VAGY HISZTÉRIA?

Az influenzák (az influenza di freddo - "a hideg befolyása" elnevezés a betegségnek a meghűléssel való gyakori kapcsolatára utal) lázzal, levertséggel és légzőszervi tünetekkel járó, gyorsan terjedő, heveny fertőző betegségek, amelyek az emberben és az állatokban egyaránt előfordulnak az egész világon. A madárinfluenza Délkelet-Ázsia országaiban kiterjedt járványokat okoz a házi és a vadon élő madárállományokban, de megbetegedtek a beteg madarakkal közvetlen kapcsolatba kerülő emberek is. Emberről emberre terjedő madárinfluenza-vírustörzsek egyelőre még nem alakultak ki, de fennáll ennek az esélye az influenzavírusok nagyfokú változékonysága miatt. 

I. AZ INFLUENZAVÍRUSOK TULAJDONSÁGAI

Az influenzavírusok 80-120 nanométer átmérőjű, nagyjából gömb alakú, burokkal körülvett RNS-vírusok. A vírusnukleinsav spirálisan felcsavarodott, 7-8 darabból (szegmentből) áll, amely szegmentek a fertőzött sejtekben külön-külön szintetizálódnak, majd fehérjéikhez kapcsolódva épülnek össze komplett vírussá és jutnak ki a sejtekből. A vírus belsejében számos fehérje, a vírus felületén pedig a burkon át kiálló pálcika, illetve bunkószerű fehérjeképletek találhatók, amelyek hemagglutininek (HA), illetve neuraminidázok (NA). Az influenzavírusok az RNS-t körülvevő fehérjék antigenitása alapján három (A, B és C) típusba sorolhatók.

Legszélesebb körben az A típusú influenzavírusok fordulnak elő, ez a típus megbetegítheti az embert és az állatokat egyaránt, míg a C és B típusok csak az emberben okoznak betegséget, az állatokban nem.

Az A típusú influenzavírusok HA-jei ez idei 16 (H1-H16), a NA-ai pedig 9 (N1-N9)  altípusba sorolhatók. Az influenzavírusok agglutinálják a csirke és néhány más állatfaj vörösvérsejtjeit. A HA-ek hemagglutináció gátlási próbával határozhatók meg és különböztethetők meg egymástól, a gátlás altípus-specifikus. A HA-ek felelősek a vírusnak a fogékony sejtekhez való kapcsolódásáért és ezt követően a sejtekbe való bejutásáért. A HA-ekkel szemben képződött ellenanyagok a vírust neutralizálják. A NA enzim, a vírusnak a sejtmembránokról való leválásában és a sejtekből való kiszabadulásában játszik szerepet, az immunitás kialakításában azonban alig van jelentősége.

A HA-ek és a NA-ok egymással szabadon kombinálódhatnak, így igen változatos HA- és NA-altípusok léteznek. Az egyes influenzavírusokat a vírus típusa, az állatfaj, az izolálás helye, az izolátum sorszáma, éve, valamint a HA és a NA alapján jelölik (pl. csirke/HK/1/97/H5N1).

Az influenzavírusok tenyészthetők keltetett (embrionált) tojásban, valamint kevésbé jól és alacsonyabb titerben, adaptáció után többnyire sejttenyészetekben is. A vírusszaporodást a tojásfolyadék hemagglutinációja alapján mutatjuk ki, a vírus azonosítása pedig legegyszerűbben a hemagglutináció gátlása lapján történik. A vírust a vakcinagyártás érdekében is embrionált tojásba oltva szaporítjuk el, mert így nagy tömegű vírus nyerhető.

Az influenzavírusok ellenálló képessége kicsi. A beszáradás néhány óra, az alacsony és a magas PH, a 60 oC feletti hőmérséklet, továbbá a fertőtlenítőszerek percek alatt elpusztítják őket. A természetes vizekbe jutott vírus azonban 1-4 hétig fertőzőképes maradhat.

Az influenzavírusok iránt számos faj fogékony. Klinikai tünetekkel járó betegséget az influenza A vírusok rendszerint csak emberben, sertésben, lóban, ritkán vadászgörényben, nyércben, a tengeri emlősök közül fókában, bálnában (ez utóbbiak a tengerpartokon élő madarak vízbe jutott ürülékében lévő vírustól fertőződnek), továbbá a legkülönfélébb házi és vadon élő madarakban idéznek elő. Egyéb állatfajok természetes viszonyok között általában nem betegszenek meg, kivéve, ha igen nagy tömegű vírust vesznek fel. Például Vietnamban a H5N1 vírus okozta influenzában elhullott csirkékkel etetett tigrisek, az USA-ban pedig kutyák betegedtek meg lovaktól származó H3N8-as vírustól.

II. AZ INFLUENZAVÍRUSOK GENETIKAI SAJÁTSÁGAI

Az influenzavírusok genetikailag labilis, változékony vírusok. A nagyfokú változékonyság egyik oka a vírus-RNS megkettőződése során, másolási hibák eredményeként bekövetkező mutációk, a másik pedig a vírus-RNS szegmentáltságának a következménye.

A mutációk a vírus bármely szegmentjét (és az általa kódolt fehérjét) érinthetik. Legnagyobb jelentősége azonban a HA fehérjét kódoló génmutációinak van. A mutációk következtében az adott HA típuson belül jönnek létre újabb és újabb változatok.

A HA fehérjében a kötőhely aminosavait érintő mutációk megváltoztathatják a vírusnak a fogékony sejtek felületéhez történő kötődő képességét (vírus a sejtek felületén lévő meghatározott, de állatfajonként eltérő szerkezetű aminosav-mintázatú receptorhoz kell hogy kötődjön). A gyakori mutációk eredményeként, adaptáció útján a vírus előbb-utóbb képessé válhat az új gazda sejtjeihez való kötődésre, majd a sejtekbe való bejutásra is. A sejt felületéhez kötődött vírus HA-jét a gazdasejt enzimjei egy meghatározott ponton két részre hasítják (aktiválják), ez teszi lehetővé a vírus sejtbe jutását. A HA fehérje aminosavsorrendjének a vizsgálata alapján kiderült, hogy bázikus aminosavak feldúsulása a hasítási pont előtti szakaszon lehetővé teszi, hogy a vírus aktiválása a sejten belül is megtörténjen, ami a sejtkárosító hatás (és ezáltal a kórokozó képesség) jelentős fokozódásával jár. Éppen a H5N1, a H7 és néhány más HA típusú törzsön mutattak ki ilyen bázikus aminosavas dúsulást, amely molekuláris biológiai bizonyítékát és magyarázatát adja e törzsek magas kórokozó képességének (patogenitásának).

A HA fehérje kritikus pontjain akár egyetlen aminosav megváltozása is járhat antigén-specifitásbeli változásokkal, a különféle gazdafajok sejtjeihez való kötődő képesség, illetve a kórokozó képesség megváltozásával. Ez az oka annak, hogy az egyes törzsek között azonos HA típuson belül is jelentős antigenitásbeli és kötődésbeli különbségek vannak, s feltehetően ez az oka annak is, hogy természetes körülmények között például a sertésből származó H1N1 törzsek nem betegítik meg az embert és fordítva sem. Az adott új fajhoz történő hosszabb-rövidebb idejű adaptálódás és újabb mutációk után azonban az új gazdafajban is kirobbanhatnak az adott variáns által okozott influenzajárványok.

A H5N1 törzsekre vonatkozóan ismételten bebizonyították, hogy az e törzsek által okozott fertőzések baromfiállományokban eleinte gyakran enyhe tünetekkel jártak, majd a hasítási régió előtti szakaszban a bázikus aminosavak feldúsulása miatt a törzs kórokozó képessége hirtelen megnőtt és az állományban tömeges elhullással járó influenza alakult ki. A megbetegítő képesség tehát ugyanarra a fajra nézve is jelentősen fokozódhat, a vírusnak az állományban való jelenléte során.

A változékonyság másik jelentős oka az RNS szegmentáltsága. Az RNS szegmentáltsága teszi lehetővé, hogy ha az adott gazda sejtjeiben egyidejűleg két eltérő altípusú vírustörzs szaporodik, akkor a külön-külön másolódó szegmentek a vírus összeépülésekor elcserélődjenek, átrendeződjenek és így különféle hibridek, például új HA altípusú vírus jöjjön létre. Mivel az immunitás a HA-ekkel szemben képződött ellenanyagokhoz kötött, egy új HA altípus megjelenése, illetve átjutása egy új fajba (pl. akár a H5 az emberbe) újabb influenzajárvány elindítója lehet. Ilyen hibridek mesterségesen is előállíthatók.

A HA típus nagyobb változásai a hemagglutináció gátlási próbával, a finomabb változások a HA-ek monoklonális ellenanyagokkal való vizsgálatával, egészen pontosan pedig az egyes RNS-szegmentek (elsősorban a HA gén) szekvenálásával (nukleotid-tripletek), továbbá az egyes vírusfehérjék aminosavsorrendjének a meghatározásával követhetők nyomon. Manapság már mindegyik influenzavírus teljes génkészletének RNS-szekvenciái és az általuk kódolt fehérjék (peptidek) aminosavsorrendje is ismert, így az egyes izolátumok pontosan azonosíthatók, összehasonlíthatók, változásaik és szóródásuk is nyomon követhető. Ezáltal fontos következtetések vonhatók le az egyes vírustörzsek kialakulásáról, változásaik időbeli lefolyásáról, földrajzi és az egyes állatfajokban való terjedéséről. A HA fehérjék aminosavsorrendjének (kötőhely, hasítási pont) az ismerete pedig állatkísérletek nélkül is megengedi következtetések levonását az adott törzs estleges új gazdákhoz történő adaptációjára, kórokozó képességére. Ilyen alapon hasonlítják össze a világ különböző térségeiben nagy számban izolált H5N1 törzseket is.

III. A MADÁRINFLUENZA 

III. 1. ELŐFORDULÁS 

A madárinfluenza világszerte előfordul. Influenzavírusokat eddig több mint 100 madárfajból izoláltak. Fertőzöttek lehetnek a vadon élő madárfajok, az állatkerti és a díszmadarak, valamint a házi baromfifajok is. A FAO adatai szerint 2003-tól 2006-ig  2748 H5N1 okozta járványkitörést regisztráltak madárállományokban.

Az emlősökben az influenzát rendszerint bizonyos altípusú, az adott fajhoz adaptálódottnak tekintett A influenzavírusok idézik elő (pl. emberben H1N1, H3N2, sertésben ugyanezeknek az altípusoknak a sertéshez adaptálódott változatai, lovakban a H7N7, H3N8 altípusok stb.). 

A madarakban bármelyik HA altípusú A influenzavírus előfordulhat, közülük a H5 és a H7 altípusú törzsek gyakran nagy megbetegítő képességűek. Ezek a tyúkfélékben tömeges (30-90 %-os) elhullással járó influenzát képesek előidézni. Ilyen törzsek okozta járványok csirke-, illetve pulyka állományokban az USA-ban, Kanadában, Mexikóban, Európában pedig Olaszországban és Hollandiában (pl. H7N7, 2003) is előfordultak.

Délkelet-Ázsia országaiban 1997-től kezdődően a H5N1 törzsek okoznak madarakban megbetegedést, és jóllehet ezek a törzsek azóta jelentős genetikai változásokon mentek keresztül, a belőlük eredő változatokat állapították meg Romániában, Törökországban, 2006 elején Irakban, Bulgáriában, Görögországban, Cipruson, majd Németországban, Ausztriában és 2006 február elején nálunk is Bács-Kiskun megye két községének a határában is. Nálunk a betegséget elsőként, mint Európa több más országában is, hattyúkban észlelték.
Különféle influenzavírusokat, közöttük H5N1 törzseket 1970 és 1985 között nálunk is kitenyésztettek beteg gyöngytyúkból, kacsából, pulykából, de ezek akkor nem okoztak tömeges megbetegedést. 

III. 2. KLINIKAI TÜNETEK

A madárinfluenza klinikai képe nagyon különféle lehet. Vadkacsákban, vadlibákban és számos más vándormadárfajban is gyakran csak a bélcsatornára korlátozódó vírushordozás alakul ki, klinikai tünetek nélkül. Ezek a madárfajok tekinthetők az influenzavírusok természetes rezervoárjainak, a vírust a bélsarukkal ürítik; és ezek a madarak felelősek elsősorban a vírusok kontinensek közötti szóródásáért is. A tyúkfélékben (tyúk, pulyka, fácán, fogoly, fürj stb.) viszont ugyanezek a vírustörzsek 1-3 napos lappangási idő elteltével, nagyfokú elesettségben, légúti és idegrendszeri tünetekben, valamint hasmenésben megnyilvánuló, tömeges elhullással járó betegséget idézhetnek elő. A galambok természetes körülmények között nem betegszenek meg, mesterségesen, nagy adag vírussal fertőzve azonban megbetegíthetők és el is hullanak. Fogékonyak a díszmadarak (kanári, papagáj stb.) is, de ezek nálunk nem kerülnek kapcsolatba sem vadon élő madárfajokkal, sem pedig házimadár-állományokkal.

III. 3. A MADÁRINFLUENZA KÓRJELZÉSE

Mint minden fertőző betegségnél, a influenza során is figyelembe vesszük a betegség megjelenésének a körülményeit, a klinikai tüneteket, a kórbonctani elváltozásokat és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit.

A nagy kórokozó képességű törzsek rendszerint egyszerre sok madarat betegítenek meg, a betegek rövid ideig tartó klinikai tünetek után elhullanak. Házimadár-állományokban tömeges elhullások lehetnek. A légúti tünetek, a hasmenés, továbbá a görcsös kényszermozgások alapján a betegség gyanítható. Az elhullott állatokban testszerte vizenyőt, vérzéseket, a légutak és az emésztőcsatorna nyálkahártyáiban pedig gyulladást találunk. 

Biztos kórjelzést a laboratóriumi vizsgálatok eredményei jelentenek. Élő állatokból orr- és bélsártampon-mintát, illetve vért veszünk, az elhullott állatokból pedig a különféle szervekből veszünk mintákat. A mintákból RT-PCR-rel (reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval) kimutatható a vírusnukleinsav, embrionált tojásba oltva pedig kitenyészthető a vírus. A vérsavóból a HA (és a vírus más fehérjéivel) szembeni ellenanyagok mutathatók ki.

III. 4. VÉDEKEZÉS, MEGELŐZÉS

A madárinfluenzát nem tudjuk gyógyítani. A madárinfluenza elleni védekezés lényege a fertőzött állományok (állatok) mielőbbi felismerése (korai diagnózis), az állományok leölése (a beteg állatok nagy tömegben ürítenek vírust), az állati tetemek ártalmatlanná tétele, a telepek kitakarítása, fertőtlenítése, a vírus eredetének kiderítése. Emellett a fertőzés helye körül 3 km-es körben védőkörzetet, összesen 10 km sugarú körben pedig megfigyelési zónát kell kialakítani, ahol különleges járványmegelőzési szabályokat léptetünk életbe a fertőzés terjedésének megakadályozása érdekében.

A nagy kórokozó képességű madárinfluenza-vírusok okozta betegségre az Európai Unióban és a világ számos más országában bejelentési kötelezettség vonatkozik.

A madárinfluenza terjedésének a megelőzésére az EU országokra kötelező jogszabályok alapján a következőket tesszük:

- A fertőzött területekről tilos élő baromfit, vagy/és nyers baromfiterméket (nyers húst, tollat stb.) az EU országaiba behozni (kivéve a legalább 70o C-on hevített termékeket, mert az esetleg bennük levő vírus ezen a hőmérsékleten elpusztul). 

- Rendszeres laboratóriumi szűrővizsgálatokat végzünk megfelelő területi elosztásban baromfi- és vadmadárállományokból az esetleges H5 és H7 törzsek megjelenésének időben történő felismerése érdekében. A magyar hatósági állategészségügyi szolgálat rendelkezik a madárinfluenza szakszerű és gyors laboratóriumi kórjelzéséhez szükséges anyagokkal, eszközökkel. A madárinfluenza laboratóriumi kórjelzése is a jogszabályokban előírt, az EU által meghatározott módszerekkel történik.  Ezek a szűrővizsgálatok eredményezték a betegség első hazai megállapítását elhullott hattyúkban.

- Az EU jogszabályok a baromfiállományok zárt tartását is elrendelik (a vadmadarakkal való kapcsolat megakadályozása érdekében) legalább a madárinfluenza megjelenése szempontjából magas kockázatú körzetekben (természetes vizek környezete, madárátvonulási útvonalak stb.), és átmenetileg korlátozzák az élőbaromfi piaci árusítását, a madárkiállításokat, bemutatókat stb. 

A madárinfluenza hazai megállapítását követően a zárlat alá vont területeken (a védőkörzetben és a megfigyelési zónában) egyebek mellett

- nyilvántartásba kell venni minden baromfiállományt;
- ellenőrizni kell az állatok klinikai állapotát, gyanú esetén mintákat kell venni laboratóriumi vizsgálatok céljára;
- a baromfiállományokat zártan kell tartani;
- a zárlat alá vont területekről tilos madarakat, illetve ezekből az állatokból származó termékeket kihozni;
- az érintetteket fel kell világosítani a madárinfluenzával kapcsolatban;
- a zárlati intézkedések legkorábban az utolsó megbetegedéstől számított 21 (védőkörzet), illetve 30 nap (megfigyelési zóna) múlva oldhatók fel. 

Minthogy idehaza egyelőre csak vadmadarakban állapították meg a betegséget, különösen fontos hogy
- az elhullott madarakat arra kiképzett személyek megfelelő védőöltözékben mielőbb összegyűjtsék és vizsgálat után ártalmatlanná tegyék;
- tilos az elhullott madarakat csupasz kézzel, maszk és védőöltözet nélkül érinteni, hazavinni, bármilyen célra felhasználni, megenni vagy bármilyen állattal megetetni.

A védekezés szempontjából különösen fontos, hogy meg tudjuk akadályozni a vírusnak vadmadarakból házimadár-állományokba való bejutását. Ha szükség lesz rá, lehetőség van a házimadár-állományok megelőző célú védőoltására is elölt vírust tartalmazó vakcinákkal. Az ilyen vakcináció a zárlat alá vont területek házimadár-állományaiban jöhet szóba, ha a védekezés egyéb módjai nem bizonyulnának elegendőnek.

Minthogy a zárlat alá vont területek állományaiból baromfieredetű termék nem kerül forgalomba, a hazai baromfihús ugyanúgy fogyasztható, mint eddig. A hazai előállítású baromfihús biztonságos fogyaszthatóságának az alapja a hústermelés égész folyamatának rendszeres állatorvosi ellenőrzése (a vágóhídra történő szállítás előtt igazolni kell a baromfiállományok eredetét, nevelési körülményeit, a kapott gyógyszereket stb., emellett a szállítás és a levágás előtt az állományok klinikai állapotát állatorvos is ellenőrzi, a levágás után pedig megtörténik az állatorvosi húsvizsgálat).

IV.  MADÁRINFLUENZA AZ EMBERBEN

A madárinfluenza nagy kórokozó képességű H5N1 változata Délkelet-Ázsia országaiban és Törökországban is átjutott emberbe. A WHO adatai szerint 2003-tól 2006 február közepéig 170 ember betegedett meg H5N1 okozta influenzában, akik közül 92-en meghaltak. Alkalmanként azonban más madáreredetű törzsek is okozhatnak influenzát emberben. Ez ideig olyan emberek betegedtek meg, akik a madarakkal közvetlen kapcsolatban voltak vagy beteg madarakból származó nyers termékeket fogyasztottak. Arra azonban egyelőre nincs bizonyíték, hogy a vírus emberről emberre terjedt volna. Ennek akkor lesz esélye, ha a H5N1 törzsek sorozatos mutációk következtében adaptálódnak az emberhez, vagy akkor, ha ezek a törzsek az ember hagyományos, szezonális influenzáját előidéző H1 és H3 törzsekből vesznek át géneket vagy azok szakaszait. Az eddig Délkelet-Ázsia országaiban izolált valamennyi emberi és madáreredetű H5N1 törzs azonban csak madáreredetű géneket tartalmazott, azaz eddig géncsere nem fordult elő.

A fertőzést követően néhány napos lappangási idővel a beteg emberekben magas láz, nagyfokú elesettség, majd nagy mennyiségű vérsavó kiválásával járó tüdőgyulladás alakult ki.

Az ember gyógyításában a tüneti kezelés mellett igénybe vesznek a vírus szaporodását gátló gyógyszereket is. Ilyen gyógyszerekből az EU országok mindegyike, így Magyarország is kisebb-nagyobb készleteket szerzett be. Ezek a szerek a madarakból származó H5N1-es törzsek szaporodását is gátolták. 

Az ember madárinfluenzától való megvédése érdekében hozandó intézkedések az Egészségügyi Világszervezet ajánlásainak a figyelembe vételével a közegészségügyi hatóság feladatkörébe tartoznak. E tekintetben idehaza a következőket kell szem előtt tartani:

- A baromfi-vágóhidakon és a baromfitelepeken az (egyébként is kötelező) munkavédelmi rendszabályok és a személyi higiénia szabályainak a betartása (a vágóhidakon például a vágócsarnokban légelszívás; legalább az állatoknak a vágószalagra való felhelyezésekor orr- és szájmaszk használata).
- A baromfival foglalkozók vakcinázása a hagyományos szezonális influenza elleni vakcinával (a génkicserélődés lehetőségének és a hagyományos influenzának a megelőzése érdekében).
- Ha pedig a fenti intézkedések ellenére mégis kialakulna emberről emberre terjedő H5N1 (vagy más HA altípusú) törzs okozta influenzajárvány, akkor lehetőség lesz a magas kockázati csoportba tartozó emberek megelőző célú védőoltására elölt kórokozót tartalmazó vakcinával (H5N1 altípust tartalmazó elölt vakcinát nálunk is sikerrel kipróbáltak emberekben).

V. AZ EMBER SZEZONÁLIS INFLUENZÁJA

Az ember szezonális influenzája kisebb-nagyobb, késő őszi-téli járványok formájában az egész világon előfordul. Ennek az influenzának nincs köze a madarakhoz. Az ember influenzáját 1918 és 1957 között a H1N1 altípusú törzsek okozták. Visszamenőleges szerológiai vizsgálatok alapján e törzseknek tulajdonítják az 1918-1919-ben lezajlott ún. spanyolnáthát, amely akkor több mint 20 millió ember halálát okozta. Az újabb, 1957-ben Ázsiában, Szingapúrban megjelent H2N2 altípus ("ázsiai influenza") mintegy 10 évig okozott megbetegedéseket emberekben világszerte.

Egy újabb H3N2 változat 1968-ban bukkant fel Hongkongban. E vírus RNS- és fehérjeképének a vizsgálata alapján valószínű, hogy az ázsiai H2N2 változat és egy Ukrajnában már korábban izolált, kacsaeredetű H3N8 genetikai állományának átrendeződéséből keletkezett úgy, hogy az új variánsban a H2-t kódoló szegment helyére a H3-t kódoló RNS-szegment került.

Jelenleg az ember szezonális influenzáját H3N2, H1N1, esetenként B vagy C törzsek is együttesen idézik elő világszerte.

Az ember influenzája 1-3 napos lappangási idő után láz, hidegrázás, izomfájdalmak, fejfájás, levertség, gyengeség, majd légúti tünetek formájában jelentkezik. Ritkán tüdőgyulladás, illetve egyéb szövődmények súlyosbíthatják a beteg állapotát. 

A kórjelzés a betegség jelentkezésének a körülményei, a tünetek, illetve a vírus kimutatása alapján történik. A gyógyítás módja: pihenés, sok folyadék, C-vitamin, lázcsillapítás, eseteleges szövődmények esetén antibiotikumok.

A megelőzést szolgálja a megfázás kerülése és a rizikócsoportokba tartozók (egészségügyben dolgozók, szív- és érrendszeri betegségben szenvedők, idősek stb.) elölt vírust tartalmazó oltóanyaggal való vakcinázása. A szezonális influenza elleni vakcina nem vált ki védettséget a madárinfluenzával szemben.